O modelo de relógio molecular dos mamíferos

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Mais sobre o modelo de relógio molecular dos mamíferos

Vários genes expressos em neurônios do núcleo supraquiasmático (SCN), são ativados ou inibidos em um padrão cíclico durante o período de um dia. Essas oscilações são os "engrenagens" moleculares do relógio biológico que regula os nossos ritmos de 24 horas. A principal característica dessas oscilações moleculares é o loop de feedback negativo formado quando o produto de proteína de um gene, na verdade, desliga-se a produção de mais proteína. A animação a seguir mostra as interações moleculares envolvidos no ciclo de feedback negativo responsável por ritmos circadianos em mamíferos.

Parte 1: O papel do Per e Cry no modelo molecular dos mamíferos

Neurônios SCN mamíferos conter três tipos de período genes ( Per1 ,Per2 e Per3 ) e dois tipos de genes criptocromo ( Cry1 e cry2 ).Embora o papel de cada gene é um pouco diferente, esta apresenta uma animação Por e uma Cry gene para maior clareza.

Por e Cry genes no núcleo são activadas pela ligação de proteínas e BMAL1 CLOCK (activadores positivos) aos seus promotores. (CLOCK e BMAL1 são os equivalentes de mamífero de Drosophila e CICLO DO RELÓGIO.) resultados de activação da transcrição da produção de ARNm, que sai do núcleo através de poros nucleares e é traduzida em proteína de pelos ribossomas.

PER proteína é susceptível de sofrer degradação (rosa), a menos que ele forma um dímero (vermelho). Um dímero é um par de moléculas.PER / PER e PER / CRY dímeros translocar para o núcleo. Os dímeros interagir com BMAL1/CLOCK para bloquear a ativação. Um loop de feedback negativo é criado: proteínas PER e CRY (reguladores negativos) Bloco de transcrição por seus próprios genes.

Ao longo do tempo, degradar os dímeros e são substituídos por outros dímeros. Eventualmente, também alguns dímeros estão disponíveis para bloquear a activação porque não mais proteínas estão a ser feitas. A inibição é aliviada, e de activação da transcrição se inicia novamente.

Parte 2: Três papéis de caseína-quinase 1 epsilon (CK1 e )

Mammalian CK1 e é um regulador crítico de oscilações circadianos.Esta enzima quinase de mamífero é o equivalente da Drosophiladoubletime molécula.

CK1 e no citoplasma fosforila suscetíveis PER proteínas (rosa), tornando-os menos estáveis ​​e acabou resultando em sua degradação. Em segundo lugar, CK1 e está envolvida na translocação de dímeros do citoplasma para o núcleo. Em terceiro lugar, CK1 e desempenha um papel na degradação do complexo inibidor no núcleo formado por PER e dímeros CRY. Após degradação destes dímeros, a transcrição pode começar novamente.

Parte 3: atividade citoplasmática de mutantes CK1 de eresultados em um período reduzido

Esta animação ilustra como uma mutação no CK1 electrónicosresulta numa alteração na temporização da produção de proteínas que influenciam os comportamentos circadianos. Especificamente, os hamsters homozigotos para atau mutação, isto é, elas possuem duas cópias do gene mutado têm um período circadiano encurtado. Em vez de seguir um relógio de 24 horas, estes hamsters operar em um relógio de 20 horas. Uma pequena alteração ao CK1 e proteína provoca CK1 e a tornar-se muito menos eficaz na fosforilação PER proteínas, então as moléculas de degradar menos PER.

Como resultado, os dímeros POR acumulam rapidamente no citoplasma de neurónios SCN de um hamster mutante. Com a acumulação mais rápida, a translocação do complexo inibidor para dentro do núcleo ocorre mais cedo. Portanto, a inibição da pertranscrição do gene ocorre antes do hamster mutante do que no tipo selvagem. O efeito final é que o hamster mutante tem um período reduzido em relação ao do hamster do tipo selvagem.

Parte 4: Mutant humanos período2 gene resulta em ciclo de sono encurtado

Dentro de neurônios no núcleo supraquiasmático do cérebro, uma orquestração complexa de alterações moleculares regula o nosso relógio biológico. Semelhante ao relógio em outros mamíferos, o relógio humano está pensado para ser baseado em torno de um circuito de retroalimentação negativa na qual o produto da proteína de um gene é desligado ainda a transcrição do gene e a síntese de proteínas. Este ciclo de genes de ligar e desligar é correlacionado com o ciclo normal de sono e vigília.

As funções dos vários genes e proteínas circadianos foram demonstradas em Drosophila , hamsters, e ratinhos. Apenas as funções e estruturas destes genes não-humanos são clarificados, os investigadores têm procurado genes semelhantes no genoma humano. De facto, muitos genes estruturalmente similares estão presentes em humanos. No entanto, para confirmar a funcionalrelevância dos genes humanos em ritmicidade circadiana, os pesquisadores examinaram os genes circadianos em indivíduos que têm um ciclo de sono-vigília anormalmente curto.

A análise genética revelou que o ser humano período2 gene (h Per2 ) em indivíduos com síndrome da fase avançada do sono familiar (FASPS) contém uma única mutação de pares de bases. Essa mutação altera o site da proteína hPer2 através do qual caseína quinase 1 epsilon (CK1 e ) atos. Normalmente, CK1 e seria adicionar um grupo fosfato para a proteína hPer2. Grupos fosfato da proteína alvo para a degradação. No entanto, devido à alteração do local, a proteína mutante hPer2 é menos susceptível à degradação.

Esta animação apresenta um possível modelo das interações moleculares no relógio biológico humano. O ciclo de feedback negativo em indivíduos normais ("tipo selvagem") é comparado com as alterações que provavelmente ocorrem em indivíduos com FASPS ("Mutant hPer2"). Especificamente, o h Per2 gene produz hPer2 proteína que é menos susceptível a CK1 e degradação do que a do tipo selvagem. Com menos de degradação hPer2 no mutante, hPer2 acumula mais rapidamente no citoplasma. Depois de entrar no núcleo, estas proteínas hPer2 desligar h por 2 a transcrição gênica. O resultado final é um ciclo de sono, que é mais curta no mutante do que no tipo selvagem.

Mammalian Fundo Modelo molecular

Os organismos vivos desenvolveram mecanismos internos de cronometragem para sincronizar comportamento e fisiologia com os ciclos de dia e noite. Estes relógios biológicos têm sido encontrados em organismos tão diversos como fungos, moscas de fruta, hamsters e seres humanos.

Esta animação demonstra o controle molecular dos ritmos circadianos dentro dos neurônios do núcleo supraquiasmático.

Formas específicas de espécies do período gene e seu produto de proteína PER são componentes essenciais do ciclo de feedback negativo que regula os ritmos circadianos. A Drosophila doubletime enzima reguladora é o equivalente da enzima caseína quinase 1 epsilon de mamífero. Os mesmos fatores de transcrição que se ligam a transcrição de genes em Drosophila (ciclo e CLOCK) também ativar a transcrição do gene em mamíferos (BMAL1 e CLOCK). (BMAL1 é idêntico ao CICLO;. Mesma molécula em diferentes organismos, muitas vezes tem um nome diferente) Enquanto criptocromo é um regulador molecular essencial para a Drosophila e ritmos circadianos de mamífero, a sua função é muito diferente nos dois organismos. Criptocromo na Drosophila é directamente sensível a entrada de luz, a luz pode passar através do exoesqueleto de Drosophila e entrar neurónios, onde se produz uma mudança conformacional na criptocromo. Este criptocromo activado depois efectuada a degradação de proteínas TIM no núcleo. Em contraste, o criptocromo gene em mamíferos actua em conjunto com oprazo de genes na regulação do ritmo circadiano através do loop de feedback negativo. Uma área ativa de pesquisa é a análise de como a luz afeta genes do relógio circadiano de mamíferos.

Esta animação foi projetado em conjunto com 2000 Férias Palestras do HHMI de Ciência, Genes Clockwork: Descobertas em tempo biológico ( www.holidaylectures.org ).

Mamíferos Molecular Dicas Modelo

As animações nesta seção têm uma ampla variedade de aplicações em sala de aula. Utilize as dicas abaixo para começar, mas observe as dicas mais específicas de ensino em um futuro próximo. Por favor, diga-nos como você está usando as animações em sua sala de aula, enviando um e-mail parabiointeractive@hhmi.org .

1. Use as animações para fazer abstratas idéias científicas visível e concreto.
2. Explique os princípios científicos importantes através das animações. Por exemplo, os relógios biológicos animações podem ser utilizados para demonstrar os fundamentos da transcrição e tradução.
3. Certifique-se de que os alunos aprendem o material, repetindo seções das animações as vezes que você acha necessário reforçar subjacentes princípios científicos. Você pode iniciar, reiniciar e reproduzir seções das animações.
4. Exortar os alunos a utilizar as animações de acordo com seus próprios estilos de aprendizagem.Estudantes que são mais visualmente orientados podem assistir as animações primeiro e ler o texto mais tarde, enquanto outros podem preferir ler as explicações e depois ver os gráficos.
5. Incorporar as animações em módulos de aprendizagem baseados na Web que você cria para completar o seu currículo em sala de aula.
6. Encoraje os alunos a incorporar as animações em seus próprios projetos baseados na web.

Mamíferos modelo molecular Referências

1. Bear, MF, Connors, BW e Paradiso, MA Neurociências: explorando o cérebro. Baltimore: Williams and Wilkins, 1996.

2. Herzog, ED, Takahashi, JS e Bloco, GD 1998. Relógio circadiano controla período em neurônios isolados núcleo supraquiasmático. Nature Neuroscience 1:708-713.

3. Lydic, R., Albers, HE, Tepper, B., e Moore-Ede, MC 1982. Estrutura tridimensional do núcleo supraquiasmático de mamífero: um estudo comparativo das cinco espécies. J. Comp. Neurol. 204:225-237.

4. van den Pol, A. 1980. Núcleo supraquiasmático do hipotálamo: anatomia intrínseca. J. Comp.Neurol. 191:661-702.

Mamíferos modelo molecular Créditos

Diretor: Dennis Liu, Ph.D.

Direção Científica: Joseph S. Takahashi, Ph.D.

Conteúdo científico: Donna Messersmith, Ph.D.

Animador: Chris Vargas, Eric Keller